失窃的头脑_(美)卡尔·赫鲁普(Karl Herrup)著_9787573922595

为什么投入了数千亿美元、耗费了几十年时间，阿尔茨海默病的特效药依然屡战屡败？
为什么那么多绝顶聪明的科学家，却始终无法攻克这种夺走人类心智的疾病？

《失窃的头脑》给出了一个令人震惊的答案：因为在过去的几十年里，主流科学界可能从一开始就找错了方向。

本书作者、国际顶/尖神经科学家卡尔·赫鲁普（Karl Herrup）以吹哨人的勇气，系统且完整地梳理了阿尔茨海默病长达百年的研究史。他犀利地指出，人类对这种疾病的认知，长期被一个单一的假说淀粉样蛋白级联假说所绑架。这种唯斑块论形成了一种排他性的群体思维，无情地压制了科学界对大脑炎症、脂肪代谢失调、髓鞘损伤等其他潜在致病机制的探索。

这不仅是一部颠覆认知的医学突破史，更是一场对全球科研生态的深刻反思。
在书中，作者像侦探一样层层剥茧，揭开了新药研发屡屡碰壁背后的系统性痼疾：

l定义的混乱：阿尔茨海默病是如何从一种罕见的早发性疾病，被营销成所有老年认知症代名词的？

l资金的倾斜：政府科研基金的分配博弈，如何扼杀了基础科学的多样性？

l商业的裹挟：医药巨头如何在利益驱动下，选择性地无视了那些宣告失败的实验数据？

本书没有止步于批判，而是具有建设性地指出了未来的希望所在。作者提出：没有衰老，就没有阿尔茨海默病。我们要彻底抛弃头痛医头的还原论，将研究核心转向衰老生物学本身。他创造性地提出了全新的邻域模型，主张从干预整体衰老进程入手，真正实现对阿尔茨海默病的降维打击。

【为什么你需要读这本书？】

l如果你是患者家属或关注长寿与健康的普通人：本书将帮你拨开特效药的迷雾，跳出治疗误区，真正理解大脑衰老的底层逻辑，获得科学应对认知衰退的底气。

l如果你是医学、药学及生命科学从业者：本书提供了一个教科书级的如何错误研究一种疾病的反思案例，为你打开系统生物学与长寿医学的全新视野。

真正的科学精神，不是证明自己永远正确，而是敢于承认错误并拥抱复杂性。翻开《失窃的头脑》，在遗忘的迷雾中，重新寻找治愈的希望。

拨开迷雾，重探阿尔茨海默病的治愈之路

仇子龙

上海交通大学医学院松江研究院教授

阿尔茨海默病作为最常见的认知症类型，不仅以缓慢而残酷的进程侵蚀患者的思维与人格，给全球数千万家庭带来沉重负担，更成为脑科学研究领域亟待攻克的重大难题。

阿尔茨海默病研究不仅关乎个体的生命质量，更牵涉巨额社会经济成本。阿尔茨海默病复杂的发病机制与缺乏有效疗法的现状，使其成为检验脑科学研究深度与突破能力的关键课题。对该疾病的探索也推动着人类对大脑衰老、神经功能调控等基础问题的认知边界。

《失窃的头脑》跳出传统研究的局限，为我们揭示了多元且新颖的研究视角。长期以来，淀粉样蛋白级联假说主导领域研究，但本书通过翔实的数据与案例指出，这一单一假说难以解释疾病全貌。

书中强调，免疫系统的慢性炎症、脂肪代谢失调、髓鞘损伤、囊泡运输故障等此前被忽视的机制，可能是疾病发生发展的重要推手。小胶质细胞介导的炎症反应、APOE基因相关的脂质转运异常、髓鞘流失与认知衰退的关联等研究方向，打破了唯斑块论的认知桎梏，提示阿尔茨海默病可能是多种病理通路交织的综合征，需要从系统生物学的角度整合多维度线索。

科学的进步始于大胆假设，更源于严谨验证。本书提出的新模型与替代理论，为研究指明了新方向，但这些观点仍需更多基础研究的深度探索与临床研究的反复检验。从风险基因网络的解析到新型生物标志物的寻找，从衰老机制的干预到多靶点药物的研发，阿尔茨海默病的治愈之路离不开基础科研与临床实践的紧密协作。

对于脑科学研究者而言，这本书既是对过往研究的反思与总结，更是启发新思路、开拓新领域的重要指引，它推动我们以更全面、更客观的态度面对这一复杂的疾病，在不断探索与验证中接近治愈阿尔茨海默病的真相。

[译者序]

在遗忘的迷雾中寻找希望

郭起浩

神经病学博士、主任医师、教授、博士生导师

上海市第六人民医院阿尔茨海默病诊疗中心主任

一场不可逆转的漫长告别

从来没有一种疾病像阿尔茨海默病这般令人深感无力与沮丧：一旦确诊，患者的平均预期寿命通常仅剩8~10年。这场不可逆转的漫长告别从轻度认知障碍开始，逐渐走向失忆、失语、失智，直至完全丧失生活自理能力，终止于肺部感染、褥疮或营养不良等并发症。更残酷的是，我们至今未能找到彻底治愈的方案，经典的药物治疗与非药物干预多停留在改善症状的层面。

纵观阿尔茨海默病的药物研发史，更是一场触目惊心的败局。在过去的近20年间，300多项临床试验相继宣告失败，新药研发失败率高达99.6%。众多跨国制药巨头（包括辉瑞、强生、罗氏在内）无一例外地在这场战役中折戟沉沙。与此同时，学术界对该疾病的诊断标准与发病机制，也始终处于不断推翻与重建的争议之中。

在发现阿尔茨海默病以来的100多年里，无数杰出的大脑陷入了遗忘的泥沼英国前首相撒切尔夫人、美国前总统里根、诺贝尔文学奖得主马尔克斯，以及华裔诺贝尔物理学奖得主高锟等。根据世界卫生组织与国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的最新数据，目前全球约有3 200万名阿尔茨海默病患者，另有高达6 900万人处于疾病前期的轻度认知障碍阶段。《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，我国阿尔茨海默病及其他认知症患病人数已达约1 699万，占全球患者总数的1/5。中国已成为全球阿尔茨海默病患者数量最多的国家。

在给患者及其家庭带来巨大的情感创伤之外，阿尔茨海默病引发的宏观经济负担也极其沉重。预计到2030年，该疾病给中国带来的社会经济总成本将高达约3.2万亿元人民币。值得注意的是，这笔庞大开销中的近70%并非产生于医院内的直接医疗环节，而是源自漫长病程中的巨额护理费用以及家庭成员因长期照护而导致的误工损失。

然而，与庞大的患者基数形成鲜明对比的是，我国70%~80%的阿尔茨海默病患者未能接受规范治疗，治疗渗透率远低于欧美国家。这背后的主要原因在于公众对该病的认知严重不足。近年来，国际上对阿尔茨海默病的诊疗指南已将战略重心前移，全面倡导早诊早治。在轻度认知障碍或认知症早期进行干预，不仅是提高患者生存质量的关键，更是缓解宏观社会经济压力的核心策略。因此，普及疾病知识、推动早期筛查是阿尔茨海默病领域研究者义不容辞的社会责任。

一部颠覆认知的破壁之书

《失窃的头脑》在这样的社会背景下应运而生。这是一部几乎适合所有人阅读的科普著作：无论你是科研工作者、临床医生、医药行业从业者，还是患者本人及其家属，抑或仅仅是对生命科学抱有好奇的普通读者，都能从中寻得启迪。全书开篇从患者多萝西的真实故事切入，直观地展现了阿尔茨海默病患者的生活细节，向读者宣告这绝非简单的老糊涂。随后，作者梳理了淀粉样斑块与tau蛋白神经纤维缠结这两大核心病理标志物的发现史，深入浅出地介绍了主流致病假说与诸多理论模型的演变。在第三部分，作者卡尔·赫鲁普教授以严密的逻辑和客观的证据，回顾了致病理论发展的全貌，剖析了欧美国家在药物研发中走过的弯路及其背后的系统性痼疾。鉴于清除淀粉样蛋白的药物屡战屡败，赫鲁普教授提出了一个振聋发聩的观点：我们应当审视病理标志物与疾病之间的因果关系，并依此重新认识阿尔茨海默病。在全书最后，他创造性地提出了邻域模型（neighborhood model）这一概念，呼吁医学界根据认知症状定义该疾病，并将大脑中所有的细胞类型纳入研究框架。赫鲁普教授进一步指出：阿尔茨海默病可能并非单纯的大脑局部病变，而是与人体免疫系统、炎症反应及整体衰老密切相关的系统性生理衰退。

一缕穿透迷雾的医学曙光

现实往往比书本更具戏剧性。在本书英文原版面世的同年（2021年），美国食品药品监督管理局（FDA）在专家组强烈反对（10人中8人反对、2人弃权）的情况下，依然通过加速审批通道批准了全球首款A单抗药物阿杜那单抗（Aducanumab）上市。然而，上市仅半年后，该药品因严重的安全问题（包括导致一名患者死亡，超四成高剂量组患者出现脑水肿等不良事件）最终于2024年黯然退市。这一事件，仿佛为本书的批判性反思写下了最真实的注脚。

真理总是在曲折中前进。近5年来，阿尔茨海默病的理论研究与临床治疗终于迎来了破晓的曙光。由渤健公司和卫材公司共同研发的仑卡奈单抗（Lecanemab）于2023年获得FDA完全批准，临床数据显示其可将早期患者的疾病进展延缓约27%。2024年，礼来公司研发的多奈单抗（Donanemab）成功上市，成为全球首款支持停药的创新靶向药，其18个月内的斑块清除率高达84%，能显著延缓认知衰退达7.5个月。更为重要的是，在脑内tau蛋白沉积水平较低的早期患者中，有高达80%的阿尔茨海默病患者出现长期向好发展的效果。目前，这两款药物在适用人群中均表现出良好的疗效与安全性，并已相继进入中国市场，为国内患者带来了新的希望。

尽管阿尔茨海默病依然是人类难以攻克的医学难题之一，但随着高精度生物标志物（如血液指标p-Tau217）检测技术的普及，跨血脑屏障递送技术的成熟，基因与细胞疗法的日新月异，我们逐渐摸索到通往胜利的方向。当一个人开始忘记挚爱的亲人，甚至忘记自己，背后留下的是整个家庭的撕裂与沉重的负担。因此，医学探索上任何微小的进步，都不仅仅是论文里冷冰冰的P值显著，它更承载着数千万个家庭真实的笑与泪。本书的译介亦凝聚着协作的力量，在此谨向朱亮颖医生致以谢意，感谢她在全书翻译中展现的专业热忱与细致投入，让这份对大脑健康的关切，得以跨越专业壁垒，更清晰地抵达读者。

愿本书能为你拨开认知衰退的迷雾，带来理性的思考与前行的力量。

[序言]

致每一位并肩的同行者

撰写本书的困难之处在于，我实际上是写给两个不同的读者群体的。第一个群体是相对少数的、活跃在阿尔茨海默病领域的专业人士。他们是和我并肩的同仁――医生、科学家、非专业组织成员以及媒体人士。对他们来说，本书中大部分的内容都是熟悉的，但有些内容是新的，有些内容则可能会让他们觉得是一种令人不安的暗示，指向他们自己所在领域的研究工作。为了满足这一类读者，我特意在书中加入了一些科学细节。尽管我在意同仁们如何看待我的观点，但我真正想要触及的、最重要的读者并不是科学家，而是本书的第二个读者群体，他们来自各行各业，人数更多，是在某种程度上受到阿尔茨海默病影响的公众。多年以来，我曾与许多非专业人士交谈过――家人、朋友以及完全陌生的人。这本书是为他们而写的。也正因如此，我已经尽力减少了那些乏味的科学细节（尽管我个人很喜欢）。如果你属于第二类读者，温馨提醒，你无须陷入某些细节或者产生害怕心理。本书的每一个主题都引人入胜，我希望你在阅读每一章节时都饶有喜欢）。如果你属于第二类读者，温馨提醒，你无须陷入某些细节或者产生害怕心理。本书的每一个主题都引人入胜，我希望你在阅读每一章节时都饶有兴趣，能学到点什么。但是本书想传达给你的最重要的信息并不是科学本身，而是人，那些为寻找阿尔茨海默病治疗方法而做出过或明智或错误决定的人。

作为教授，我希望自己既能传授知识又能让你们觉得有趣，但如果你发现自己在阅读本书时感到沮丧，不妨跳过部分内容。我的目标是带领你在我的世界――阿尔茨海默病研究领域中，经历一场精彩的旅行，了解我们在奋力寻找疾病治疗方法的道路上身处何处。

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