药物降解的有机化学_（美）李敏著_9787122347022

《药物降解的有机化学》系统论述了药物的各种降解机理与途径，包括水解降解、氧化降解、光化学降解、药物与辅料间相互作用及生物药的化学降解等，尤其是在ICH与WHO指导原则下，接近真实条件下的药物强降解机理以及长期储存条件下（稳定性试验中）药物的各种降解机理。本书讨论了在药物降解中具有重要意义的有机反应，并用从商业化药物产品到处于各个不同开发阶段，从制剂开发到制造工艺开发的候选药物的降解实例来加以说明。本译著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各种类型的降解反应及其机理、药物与辅料的相互作用以及加合物的形成、光化学降解、生物药的化学降解、解析降解产物结构及其降解途径的策略、药物降解的控制等。

《药物降解的有机化学》可供从事药物研究开发、药物分析、制剂生产、临床药学、药理学等药学工作者阅读，也可供高等医药院校药学、临床药学、药物制剂、制药工程等专业师生参考。

一段时间以来，我一直希望写一本关于药物降解化学领域的书，部分原因是业界需要一本有深度的有关真实药物降解机理和途径的书，在这本书中我将真实的药物降解定义为药物在长期储存和稳定性条件下发生的药物降解。2010年在奥兰多举行的匹兹堡分析化学和应用光谱学大会(Pittcon)上，我在参观英国皇家化学会(RSC)出版社的展台时，遇到了该出版社在美国的区域业务经理Roohana Khan女士，并表达了我对这样一本书的想法。她对这个想法很感兴趣，并迅速把我最初的建议转发给了英国皇家化学会出版社当时正在筹划并发行的《RSC药物研发系列丛书》的编辑们，特别是David Rotella博士和Gwen Jones夫人，这最终促成了本书出版合同的签订。

绝大多数药物是有机分子实体，并越来越多的是生物分子实体。如何控制或尽量减少药物的降解，这需要清晰地了解药物降解内在的有机化学，这不仅对于开发候选药物至关重要，而且对于保持已批准的药物产品在其产品生命周期内的质量、安全性和有效性也至关重要。具体而言，药物降解的知识不仅对于开发一个合适的剂型至关重要，以使其能在注册的产品货架期内表现出良好的稳定性行为，而且对于评估哪些杂质最有可能成为显著或有意义的降解物也至关重要，从而使它们能够得到合理的控制和监控。本书讨论各种药物降解途径，着重讨论在现实生活场景下容易发生的药物降解的内在机理。所谓现实生活场景指的是由《人用药物注册技术要求国际协调会议》(ICH)和世界卫生组织(WHO)建议的稳定性条件所代表的长期储存条件。本书中清楚地讨论了使用药物强降解研究来预测真实药物降解化学的用处和其局限性，并提醒读者关注那些倾向于产生人为降解产物的强降解条件。本书讨论了在药物降解中具有重要意义的有机反应，并用从商业化药物产品到处于各个不同开发阶段，从制剂开发到制造工艺开发候选药物的降解实例来加以说明。本书由九章组成，其中第2章和第3章专门讨论水解和氧化降解，这是两种最常见的药物降解类型，其中第3章可能是本书所有篇章中最复杂的一章。第3章详细地讨论了尤顿佛兰德(Udenfriend)反应在药物自氧化降解中的重要作用，但目前人们对这个反应所知甚少。第4章和第5章涵盖了除光化学降解之外的绝大多数药物降解反应，而光化学降解将在第6章中讨论。第7章介绍了生物药的化学降解。本书的最后两章分别阐述快速解析药物降解物结构的策略，以及根据当前的监管要求和指导方针，如何控制药物降解的策略。随着对药品质量和安全性监管要求的不断提升，我希望这本书能成为制剂和分析科学家以及药物化学家手头上的一本工具书，对药物降解化学的良好理解还会促进对先导化合物的优化，并有助于避免候选药物产生可能导致潜在毒性降解物的降解途径。

完成本书的写作是一段很费力但颇具成就感的经历，正如本书的一位评审者在其评语中所提到的：这是一项异常艰巨的任务。值得庆幸的是，我基本上能够按时完成这本书的写作，部分原因在于两位评审者的鼓励和建设性的评语。药物降解化学这门学科涉及多个学科，它需要有机化学、药物化学、分离科学、质谱和核磁共振波谱学等方面的知识和经验。在我整个职业生涯中，我很幸运地获得了以上学科的知识和经验，在我职业生涯的早期阶段，我导师们的忠告，他们对科学的激情、努力工作的品质和正直的榜样对我影响巨大，对此我永怀感激之情。我的本科专业是复旦大学的高分子化学，随后两年的硕士课程在同一科目。在此期间，我有机会在李善君教授的指导下研究聚合物的光化学和光物理，这一经历激发了我对光化学的兴趣，这使得我能够撰写第6章光化学降解。在约翰·霍普金斯大学埃米尔·H·怀特教授的实验室进行博士研究期间，我学习了有机化学、蛋白质和多肽化学的原理，并具备了广泛的实际操作能力。在此期间，我也开始学习质谱学的基础，特别是快原子轰击电离质谱(FAB-MS)，这在当时是对生物分子进行质谱分析的首选技术之一。FAB-MS的使用对于确定在一个蛋白酶活性位点肽链上结合的化学探针的确切位置是至关重要的，这是我当时的主要研究项目之一。在伊利诺伊大学芝加哥分校药物生物技术中心迈克尔·E·约翰逊教授实验室中进行博士后研究期间，我有机会学习了药物化学的基本原理，特别是在计算机辅助药物设计领域。我也对许多生物技术和制药公司的同事或同行深表感激，尤其是美国默克公司和先灵葆雅的同事，感谢他们的鼓励和支持，在这两个公司里我度过了我职业生涯的大部分时间。我要特别感谢顾自强博士、阿布·M·鲁斯滕(Abu M.Rustum)博士和我在不同时期的研究小组的成员。在10多年的时间里，我的研究小组开展了数百项与各种药物降解机理和降解途径有关的研究，但只有其中的少数研究成果得以公开发表，这些发表的研究成果许多被引用在本书中。如果没有我的研究小组成员的贡献，尤其是陈斌博士、王欣博士、余鑫(杰克)博士、林明祥博士和罗素·莫斯博士的贡献，这些具有挑战性的研究不可能获得圆满的解决。

特别感谢罗素·莫斯博士，他审阅了第2章的手稿，以及加里·马丁博士就二维核磁共振波谱学的主题与我进行了建设性的讨论，并特别感谢英国皇家化学会出版社的编辑们，他们在该书的出版过程中做了出色的工作。最后，我要感谢我的家人，尤其是我的妻子蓓红，感谢她在过去20年中对我的爱、支持和坚定不移的信任。

李敏

2012年5月27日于新泽西州灵格斯镇

minli88@yahoo.com

第1章引言1

1.1药物杂质、降解物与理解药物降解化学的重要性1

1.2药物降解化学的特点及本书涉及的范围2

1.3本书主要范围之外的若干议题简介4

1.3.1化学反应的热力学和动力学4

1.3.2反应级数、半衰期和对药品货架期的预测6

1.3.3固态降解中的关键因素8

1.3.4湿度以及微环境的pH值在固态降解中的作用9

1.4本书的结构9

参考文献11

第2章水解讲解14

2.1水解降解概述14

2.2含可水解基团/结构单元的药物18

2.2.1含酯结构的药物18

2.2.2含内酯结构的药物20

2.2.3含酰胺结构的药物21

2.2.4-内酰胺类抗生素22

2.2.5氨基甲酸酯类药物27

2.2.6磷酸酯与磷酰胺类药物28

2.2.7磺胺类药物30

2.2.8酰亚胺和磺酰脲类药物32

2.2.9亚胺(希夫碱)和脱氨基化33

2.2.10缩醛和半缩醛36

2.2.11醚类和环氧化物36

2.3酯化、酯交换及酰胺键的形成39

参考文献40

第3章氧化降解44

3.1引言44

3.2自由基介导的自氧化45

3.2.1自由基的来源：芬顿(Fenton)反应和尤顿弗兰德(Udenfriend)反应45

3.2.2自由基的来源：过氧化物热解均裂和金属离子氧化过氧化物而异裂48

3.2.3自氧化中的自由基链式反应及其动力学行为49

3.2.4自由基加成反应52

3.3过氧化物的非自由基反应53

3.3.1过氧化物的异裂与胺、硫化物及其相关物类的氧化53

3.3.2过氧化物的异裂与环氧化物的生成54

3.4碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化(碱催化自氧化)55

3.5不同结构药物的氧化途径55

3.5.1易于被自由基夺氢的烯丙位和苄基位56

3.5.2易于被氢过氧化物加成的双键60

3.5.3叔胺62

3.5.4伯胺与仲胺67

3.5.5烯胺和亚胺(希夫碱)69

3.5.6硫醚(有机硫化物)、亚砜、硫醇以及相关物类71

3.5.7碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化实例73

3.5.8含醇、醛和酮官能团药物的氧化77

3.5.9芳香环的氧化：酚、多酚和醌的生成81

3.5.10芳香杂环的氧化85

3.5.11其他零星的氧化降解案例87

参考文献89

第4章各种类型的降解反应及其原理97

4.1消除反应97

4.1.1脱水反应97

4.1.2脱卤化氢反应101

4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103

4.1.4其他零星的消除反应104

4.2脱羧反应104

4.3亲核共轭加成及其逆反应108

4.4羟醛缩合及其逆反应110

4.4.1羟醛缩合110

4.4.2逆羟醛缩合112

4.5异构化和重排反应113

4.5.1互变异构113

4.5.2消旋化113

4.5.3差向异构化115

4.5.4顺反异构化115

4.5.5N,O-酰基迁移117

4.5.6扩环重排119

4.5.7分子内坎尼扎罗(Cannizzaro)重排122

4.6环化反应123

4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123

4.6.2其他环化反应124

4.7二聚/低聚124

4.8其他零星降解机理130

4.8.1狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应130

4.8.2还原或歧化反应导致的降解130

参考文献131

第5章药物与辅料的相互作用以及加合物的形成136

5.1药物与辅料的直接相互作用引起的降解136

5.1.1由美拉德(Maillard)反应引起的降解136

5.1.2涉及酯键和酰胺键形成的药物-辅料相互作用139

5.1.3涉及酯交换反应的药物-辅料相互作用140

5.1.4硬脂酸镁引起的降解141

5.1.5API与反离子、两个API之间的相互作用所引起的降解142

5.1.6其他药物-辅料相互作用143

5.2辅料中的杂质所引起的降解144

5.2.1过氧化氢、甲醛和甲酸引起的降解144

5.2.2高分子辅料中的残留杂质所引起的药物降解145

5.3由辅料的降解杂质所引起的药物降解146

5.4包装材料中的杂质引起的降解147

参考文献148

第6章光化学降解151

6.1概述151

6.2非氧化型光化学降解152

6.2.1光化学脱羧：含2-芳基丙酸结构药物的光降解152

6.2.2光致异构化155

6.2.31,4-二氢吡啶类药物的芳构化159

6.2.4芳香卤化物的脱卤反应160

6.2.5多环芳烃体系的环化反应163

6.2.6光化学消除反应165

6.2.7光致二聚与光致聚合167

6.2.8酮的光化学：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化学反应168

6.3氧化型光化学降解169

6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和电子转移的降解过程170

6.3.2Ⅱ型光敏氧化：单线态氧引起的降解171

6.3.3与单线态氧反应所导致的降解途径172

参考文献174

第7章生物药的降解179

7.1概述179

7.2蛋白质药物的化学降解179

7.2.1天冬氨酸残基引起的多肽骨架水解与重排180

7.2.2脱酰胺和形成琥珀酰亚胺中间体而导致的多种降解途径182

7.2.3抗体铰链区域的水解183

7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸和酪氨酸侧链的氧化184

7.2.5精氨酸、脯氨酸和赖氨酸侧链的氧化188

7.2.6-消除189

7.2.7交联、二聚和低聚191

7.2.8美拉德反应192

7.2.9通过二酮哌嗪(DKP)的形成导致的氮末端二肽截尾192

7.2.10其他零星降解途径193

7.3糖类生物药的降解193

7.4DNA和RNA药物的降解196

7.4.1磷酸二酯键的水解降解196

7.4.2核酸碱基的氧化降解197

参考文献198

第8章解析降解产物结构及其降解途径的策略204

8.1概述204

8.2使用LC-MSn分子指纹谱技术对痕量降解产物进行结构鉴定的注意事项206

8.2.1将不适合质谱的HPLC方法转换为LC-MS方法206

8.2.2质谱术语、电离模式和母离子的确定207

8.2.3离子裂解和LC-MSn分子指纹谱技术的应用209

8.3浅谈多维NMR在痕量杂质结构解析中的应用213

8.4进行有意义的强降解研究214

8.4.1产生有相关性的降解杂质谱215

8.5案例研究：有效运用基于机理的强降解研究并联合LC-MSn分子指纹谱的策略来解析降解产物的结构和降解途径219

8.5.1总体策略概述219

8.5.2根据LC-MSn分析结果推测降解类型219

8.5.3根据推测的降解类型设计强降解实验221

8.5.4使用LC-MSn分子指纹谱技术跟踪和确认在强降解研究中产生的未知降解产物221

8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及类似皮质类固醇的17,21-二酯药物制剂的全新降解途径的解析221

8.5.6案例2：当直接使用MSn指纹谱匹配不可行时，使用酶催化转化法快速鉴定倍他米松磷酸钠的三个异构降解产物224

8.5.7案例3：当确认MSn指纹匹配不可行时，如何运用结构预测来鉴定倍他米松17-戊酸酯原料药中的杂质228

参考文献231

第9章药物降解的控制234

9.1概述234

9.2控制降解的策略与多种降解途径和机理234

9.3设计和选择候选药物时应考虑药物的降解途径和机理235

9.4尤顿弗兰德反应的影响与如何在制剂处方设计时避免落入尤顿弗兰德陷阱236

9.5制剂成品中含氧量的控制238

9.6抗氧剂和防腐剂的使用239

9.7使用螯合剂控制过渡金属离子介导的自氧化239

9.8固体剂型中含水量的控制240

9.9pH值的控制241

9.10利用颜料、着色剂和添加剂控制光化学降解241

9.11辅料中杂质谱的变量242

9.12使用能屏蔽API降解的剂型242

9.13生产工艺对药物降解的影响243

9.14包装材料的选择243

9.15结束语244

参考文献244

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